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Entendendo as Terapias para o HCV - Sociedade Brasileira de Hepatologia

TERAPIA DA HEPATITE C

A terapia da hepatite C, aparentemente simples, pois se baseia na associação de apenas duas drogas, reveste-se de uma complexidade ímpar, por vezes dramática, tantos são os desafios que ainda existem e as perguntas sem resposta. Após adquirir experiência e maturidade na lide dos pacientes infectados pelo VHC, o médico percebe o quão frustrante pode ser essa experiência, para si e, particularmente, para o paciente. Assim, além do conhecimento técnico, a terapia exige um comprometimento integral do médico e, se possível, de uma equipe multidisciplinar, pois no momento, sob uma ótica otimista, o jogo está empatado, somos derrotados e vencemos em proporções semelhantes.

Considerando essa abordagem, discorreremos sobre os aspectos que julgamos mais relevantes em relação aos tópicos previamente enumerados.

a. Definições de objetivos e resposta ao tratamento

O objetivo principal da terapia na hepatite C é a eliminação do VHC. Devemos reconhecer que desde o início da utilização do Interferon-alfa como droga de escolha, obtivemos avanços significativos nos índices de sucesso, considerando os resultados globais, evoluindo de 16% para 61% de RVS, comparando monoterapia com interferon à associação interferon peguilado alfa-2a e ribavirina por 48 meses, em pacientes virgens de tratamento. Como dado intermediário, temos 45%-48% de RVS utilizando a associação interferon alfa-2b e ribavirina por 48 semanas, o que correspondeu aos melhores índices da terapia de associação.

No entanto, se considerarmos que a leitura inversa dos dados anteriores é que 39% a 55%-52% dos pacientes não responderão ao tratamento (PegIFN-alfa-2a/ribavirina e IFN-alfa-2b/ribavirina, respectivamente), teremos um índice de não-resposta considerável. Tal observação será ainda pior ao se analisar os dados do subgrupo infectado pelo genótipo 1, o mais prevalente. Os dados mais recentes de IFN-alfa-2 a/ribavirina mostram 49% de não-resposta global com doses plenas por 48 semanas, sendo de 39% para carga viral baixa e de 54% para carga viral alta. Ou seja, mesmo para a terapia padrão, a cura ainda está aquém do desejado. Assim, de forma prática e otimista, metade dos pacientes tratados com a terapia padrão ouro não vai se curar!

Para o grupo de não-respondedores e, como veremos adiante, muitos pacientes o serão, deveremos estabelecer uma meta terapêutica diferente, a resposta histológica e a modificação da história natural da doença, alterando a fibrogênese e a incidência de carcinoma hepatocelular (CHC), eventos encontrados independentemente da presença ou não de RVS. Considerando-se que para muitos a resposta para a terapia atualmente disponível será subótima, a resposta histológica é o objetivo primordial para muitos, senão a maioria dos pacientes, existindo hoje evidências desse benefício que motivaram sua análise em estudos de longa duração, por exemplo, HALT-C e EPIC que visam minimizar a fibrose.

Temos assim dois tipos de objetivos terapêuticos e as seguintes respostas:

- Eliminação do VHC

Resposta Virológica Sustentada (RVS): RNA viral indetectável 24 semanas após o término da terapia.

Resposta Virológica Não-Sustentada: RNA viral indetectável ao término da terapia, porém presente nas 24 semanas subseqüentes.

Ausência de Resposta/Não-Respondedor: Presença do RNA viral ao término da terapia, ou durante, após estar indetectável (breaktrough).

- Resposta histológica

A resposta bioquímica, normalização das transaminases de forma persistente ou transitória, correlacionou-se com redução no desenvolvimento de CHC.

b. Fatores limitantes: pacientes difíceis de tratar

Para uma melhor compreensão das limitações da atual terapia, baseada na utilização do interferon como principal efetor, devemos conhecer o mecanismo de ação desse agente e os mecanismos de defesa do VHC.

Os interferons são membros de uma família de citocinas indutíveis em resposta a uma série de estímulos nocivos ao indivíduo. Os interferons tipo I são induzidos por estímulos virais, e nesse grupo encontramos o IFN-alfa, utilizado na terapia da hepatite C. Fundamentalmente, o IFN atuará induzindo uma resposta após uma estimulação ou, de forma parácrina, após a administração exógena. Depende, portanto, da interação com um efetor/hospedeiro. Após a ligação a um receptor nas células efetoras, seu sinal será mediado por uma via citoplasmática - JAK-STAT, PKR, 2’5’OAS e Mx - desencadeando a síntese de proteínas que coletivamente criarão um “estado antiviral” que interferirá com a síntese do RNA viral. Além dessa ação, o IFN age como imunomodulador induzindo a expressão de antígenos pela via MHC, ativando efetores (células NK, macrófagos, linfócitos T citotóxicos), amplia a resposta Th1 e reduz a Th2 perifericamente – modulando o dano tissular. Porém, infelizmente, a atuação do IFN ocorre
num ambiente hostil, semelhante a um “campo minado”, correspondente não só aos mecanismos de defesa do VHC, mas também a fatores do hospedeiro que dificultam sua ação.

Entre os fatores de defesa do VHC, principalmente para o genótipo 1b, destaca-se a região NS5A do genoma. Nessa encontramos entre os AA 2209-2248 a Região Determinante de Sensibilidade ao Interferon (ISDR) e entre os AA 2356-2379 a região V3, além do domínio de ligação ao PKR. Tais regiões do genoma e suas proteínas têm sido associadas em modelos experimentais e em amostras de pacientes a resistência ao IFN, interferindo principalmente com a via do PKR. A região E2 e mesmo toda a poliproteína do VHC também se correlacionam com tal efeito. Modelos experimentais em hepatócitos propõem que um nível basal de expressão do NS5A, independentemente de genótipo ou mutação, confere alguma proteção ao VHC, sendo possível que a resistência seja uma adaptação a um ambiente hostil criado pelo IFN. No entanto, estudos de quasispécies do VHC em Não-Respondedores demonstraram que durante o tratamento a distribuição dessas não se alterou; porém, um menor número basal de quasispécies se correlacionou
com melhor resposta terapêutica. Por esse dado, a interferência da pressão da terapia fica comprometida, mas a relevância de uma resistência basal, ou seja, cepas naturalmente mais resistentes, fica evidenciada. A obtenção de uma terapia que neutralize tal “campo minado”, principalmente as proteínas do NS5A e E2, poderá aumentar a eficácia da atual terapia, além de criar uma terapia realmente antiviral.

Considerando que temos uma terapia subótima, que depende da interação com o hospedeiro e um vírus altamente capaz de se proteger, poderíamos definir pacientes difíceis de tratar, como todo aquele infectado pelo VHC.

Na verdade, isso não é real se considerarmos os estudos já realizados durante o desenvolvimento da terapia atualmente considerada padrão ouro, quando foi possível demonstrar a eficácia desta e definir fatores preditivos de resposta favorável. No entanto, um dos méritos do recente consenso do NIH, além de definir claramente o papel do interferon peguilado como terapia padrão em pacientes virgens para terapia infectados pelo genótipo 1, foi ampliar a discussão dos resultados obtidos em protocolos controlados em relação aos da “vida real” e se os mesmos ocorreriam em pacientes menos selecionados ou difíceis de tratar. Dessa forma, volta a valer o conceito de que todos os pacientes são difíceis, uma vez que os resultados favoráveis podem estar com algum viés, como analisaremos a seguir.

O primeiro dado que devemos considerar é o fator adesão terapêutica. Como já observamos anteriormente, os melhores percentuais descritos de RVS são os descritos nos estudos de desenvolvimento dos IFNs peguilados. Enquanto Manns e Fried encontraram 48% e 45%, respectivamente, McHutchison encontrou 36% de RVS com a associação IFN/ribavirina. Tal fato é observado por Manns, com alguma surpresa, pois a casuística dos estudos foi semelhante nos diversos aspectos relevantes, excluindo assim a possibilidade de uma amostra selecionada. Uma das possibilidades para explicar esse fato é uma maior experiência no manuseio da associação, o que acarretou um menor número de descontinuações. Essa explicação é plausível, mas há que se considerar que um paciente acompanhado no contexto do protocolo está muito mais motivado para se tratar, é atendido por uma equipe multidisciplinar e possui facilidade de acesso aos recursos diagnósticos e terapêuticos. Dessa forma, uma maior adesão é esperada e certamente influenciou nesse resultado, tanto que os resultados da terapia com interferon peguilado foram analisados separadamente em relação à adesão, e esta se mostrou crítica e altamente relevante, elevando, na terapia otimizada por peso e adesão, a RVS de 48% para 63% no genótipo 1 e 88% para 94% no genótipo 2 e 3. Portanto, será que na vida real, onde a adesão não será necessariamente tão boa, os resultados serão os mesmos? Será ainda que se otimizarmos a utilização do interferon convencional, mais barato, não conseguiremos melhorar a performance desse?

Um grupo de pacientes que pode ser representativo dos problemas da vida real é o de veteranos da Guerra do Vietnã, caracterizados por uma combinação única de fatores preditivos de má resposta única: maioria masculinos, genótipo 1, idade acima de 40 anos e doença histológica avançada. Além disso, sua elegibilidade para terapia é bastante comprometida pelo consumo de drogas e álcool e problemas psiquiátricos. Em 100 candidatos à terapia, 51% eram negros, fator de pior resposta, como veremos adiante. Apenas 32% foram selecionados para tratamento, semelhante a estudos em população geral, onde o percentual de elegibilidade variou entre 34 a 58%. No trabalho de Manns e col., entre 2.316 triados, 66% dos pacientes foram elegíveis. Observa-se que tal número é o dobro dos anteriormente descritos. Seria esse um fator relevante, ou seja, uma população melhor selecionada, com mais adesão ou doença menos grave?

Recentemente, Falck-Ytter e col. analisaram a aplicabilidade da terapia com interferon em uma população metropolitana atendida em um hospital universitário nos Estados Unidos. Entre 327 pacientes avaliados em função de positividade do anti-HCV, 72% não foram tratados (seguimento médico irregular, co-morbidade médica ou psiquiátrica severa, uso de álcool ou drogas ou não-concordância com a terapia). Assim, a maioria dos pacientes portadores de hepatite C pode não ser de bons candidatos para terapia, e entre os 83 tratados com interferon e/ou interferon e ribavirina, não sendo especificada pelos autores qual a proporção de cada terapia e nem os dados virológicos, RVS ocorreu em apenas 11 (13%) pacientes, número muito menor do que o observado nos estudos clínicos publicados. Esse estudo demonstra claramente a dificuldade de transpor os resultados de protocolos clínicos para a vida real e, mais importante que isso, a necessidade de uma abordagem assistencial multiprofissional, visando
reduzir os danos associados ao álcool e drogas, tratar as doenças psiquiátricas e incrementar a adesão terapêutica.

A abordagem multiprofissional possibilita ainda a tentativa de otimizar o interferon convencional através de esquemas posológicos alternativos, com doses diárias, que podem corrigir o descompasso entre a farmacocinética desse e a cinética do VHC, importante fator para o insucesso da terapia convencional. Abbas e col. obtiveram 88% de RVS em 35 pacientes tratados com interferon-alfa diário e ribavirina por seis meses. Desses, 14 possuíam tipo 3, entre os 29 testados. A tolerância ao tratamento foi boa. Embora pequeno, esse estudo evidencia que essa pode ser uma abordagem alternativa, enquanto o custo do PegIFN ainda é proibitivo para a maioria das pessoas.

Outro fator importante na transposição dos resultados para a vida real é o fator racial. De Maria e col. demonstram que existem fatores genéticos e ambientais que podem estar implicados na resposta terapêutica. Comparando grupos semelhantes de negros e caucasianos submetidos à terapia com interferon, houve 10% de RVS entre os negros e 53% entre os brancos (p < 0,0001). No desenvolvimento do PegIFN-alfa-2a, o predomínio racial foi de brancos, 85%, com 3% de negros. Entre 55 negros avaliados, 80% apresentavam genótipo 1, 25% cirrose ou transição para cirrose. No grupo que recebeu monoterapia com IFN houve 0% de RVS, contra 13% nos brancos; entre a monoterapia com PegIFN-alfa-2a houve 15% e 35% de RVS entre negros e brancos. Fica demonstrada a superioridade do PegIFN, porém é nítida a influência da raça, o que é preocupante em um país como o Brasil. Estudos com combinação PegIFN-alfa-2a e ribavirina em negros estão em andamento. No estudo de Manns, com PegIFN alfa-2b, a raça dos
pacientes não é citada, mas considerando-se que foi realizada em áreas de predomínio racial caucasiano, é provável que tal informação não seja conhecida.

Considerações feitas, podemos categorizar as causas de insucesso terapêutico:

• Fatores relacionados à terapia:

- Esquema utilizado na fase inicial (indução): 3x/sem inadequado à cinética do VHC
• Duração: maior duração reduz recidiva

• Fatores relacionados ao paciente:

- Idade (> 40)
- Gênero
- Raça
- Peso (alteração distribuição; esteatose - adiante)
- Anticorpos antiinterferon
• Hábitos: álcool, drogas
- Adesão

• Fatores relacionados à doença:

- Grau de fibrose/cirrose
- Co-infecção HIV
- Manifestações extra-hepáticas
- Não-resposta a tratamento anterior
- “ALT normal e lesão hepática leve” – analisar o contexto, pois se houver boa perspectiva de RVS, tratar.

• Fatores relacionados ao VHC:

- Diversidade e número de quasispécies
- Genótipo (1/não-1): papel NS5A, E2, poliproteína: escape ao IFN?

Portanto, de forma criteriosa, podemos definir pacientes “mais” difíceis de tratar como os portadores de fatores prognósticos ruins, isolados ou em associação. Além disso, existem grupos específicos que merecem ser citados:

• Hepatopatia avançada
• Citopenias (Plaquetas < 75.000/mm3, leucopenia < 1.500/mm3)
• Hemorragia digestiva
• Infecções
• CHC
• Disfunção de síntese do fígado
• Ascite intratável
• Doenças concomitantes
• Doenças mentais
• Doenças auto-imunes
• Hemofilia
• Doença renal
• Populações “marginais”
• Alcoólatras
• Usuários de drogas
• Encarcerados/Institucionalizados
• Moradores de rua
• Populações especiais
• Negros
• Idosos

c. Terapia em pacientes difíceis

(1) Populações “marginais” e especiais

São pouco estudadas uma vez que estão excluídas dos grandes trials. No entanto, dentro desse importante grupo, o VHC tem se perpetuado, sendo esse o principal reservatório do VHC e, a partir desses, infecta novas pessoas, uma vez que a aquisição de VHC pela via transfusional, em países com bom controle do sangue e derivados, é desprezível. Portanto, a erradicação da infecção nessa população é fundamental. Não há razão aparente para que esse grupo seja pior que os demais em relação à resposta. O fator que certamente o desfavorece é a baixa adesão terapêutica e a exposição de risco para aquisição de co-infecções, principalmente o HIV, piorando assim seu prognóstico.

A adesão e a redução de risco são objetivos factíveis quando se institui uma abordagem multiprofissional, observando-se RVS à terapia com IFN e ribavirina semelhante à da população geral.

A terapia em idosos foi revista recentemente em nosso meio, observando-se uma tolerância satisfatória, a possibilidade de RVS e RVNS e melhora histológica. No entanto, os dados são insuficientes para generalizações, mas permitem que protocolos sejam considerados. O tratamento de negros foi discutido previamente.

(2) Terapia em hepatopatia avançada

Mais uma vez estaremos diante de dados extraídos de forma secundária dos grandes ensaios clínicos com PegIFN, exceto para o PegIFN-alfa-2a, que possui um estudo específico para a população de cirróticos. O percentual de RVS em cirróticos tratados com PegIFN/ribavirina é superior ao da combinação com IFN convencional, porém inferior ao de pacientes com doença mais branda, por exemplo para o PegIFN-alfa-2a, 43%, 33% e 58%, respectivamente. O uso de eritropoietina e GM-CSF aliado ao ajuste posológico da ribavirina e INF permite um manuseio seguro das alterações hematológicas, embora a redução da dose do IFN comprometa sua eficácia antiviral.

Para esse grupo em particular objetivos terapêuticos histológicos mostram-se apropriados e prioritários. Atualmente, o estudo HALT-C procura avaliar esse efeito através da terapia prolongada com PegIFN-alfa-2a em doses reduzidas. O quanto esse benefício histológico representará em redução nas complicações potencialmente fatais ainda está por ser definido.

Finalmente, em cirróticos descompensados, a terapia antiviral só deve ser considerada em protocolos clínicos, sendo o transplante hepático a melhor alternativa. A terapia antiviral pós-transplante será discutida separadamente.

(3) Doenças concomitantes

Nesse grupo, a terapia convencional tem sido empregada com resultados semelhantes aos da população geral. No entanto, há a necessidade de um monitoramento freqüente e da abordagem multiprofissional para as doenças mentais. A insuficiência renal crônica (IRC) deve ser tratada com monoterapia, pois a ribavirina é contra-indicada, não só por causar anemia hemolítica dose-dependente mas também porque não é dialisável. Assim, uma boa indicação para a monoterapia com PegIFN, que proporciona resultados semelhantes aos da associação do IFN com ribavirina, é a IRC.

Em doenças auto-imunes, a utilização de IFN está prejudicada, pois o risco de exacerbação é grande. Nessa situação, o controle através da corticoterapia deve anteceder a eventual e cuidadosa utilização do IFN.

(4) Terapia em não-respondedores e recidivantes

Embora grande parte dos infectados pelo VHC desconheça sua condição, uma parcela significativa de pacientes já foi tratada. Pelo que temos discutido, mesmo sob uma ótica otimista, a maioria dos pacientes tratados não obteve RVS e grande parte dos que ainda serão tratados terá um destino semelhante. Assim, a abordagem para pacientes não-respondedores ou com resposta não-sustentada para terapia com interferon e interferon/ribavirina é tema de elevada relevância e muito presente na prática clínica diária.

Como vimos, a terapia baseia-se fundamentalmente na utilização do Interferon, medicamento de atuação indireta e para o qual o VHC é capaz de produzir mecanismos de escape muito eficazes. Embora a associação com a ribavirina tenha aumentado o sucesso, atuando principalmente na segunda fase da curva de resposta virológica, reduzindo as recidivas virais, isso não impediu que tanto em protocolos mais antigos quanto na prática clínica tenhamos pacientes submetidos a ciclo, ou ciclos, terapêuticos ineficazes, com o potencial de seleção de quasispécies mais resistentes, o que agrava a situação, embora isso seja controverso, pois é possível que a resistência seja intrínseca e que terapias anteriores tenham apenas eliminado as quasispécies sensíveis, não interferindo com as já naturalmente resistentes. De fato, Farci e col., ao analisarem de forma seriada seqüências dos genes de envelope 1 e 2, inclusive da região hipervariável 1, em 23 pacientes com diversos padrões de resposta virológica,observaram que a redução no número de quasispécies no início da terapia, sendo substituída por uma única variante viral, funciona como preditor de resposta favorável e pode ser detectada tão precocemente como em duas semanas, e que, diferentemente, a persistência de quasispécies já presentes antes da terapia sugere a existência de resistência intrínseca.
Portanto, a terapia de não-respondedores e mesmo de respondedores parciais baseada na associação de IFN, convencional ou peguilado, com vários outros agentes antivirais ou imunomoduladores (Ribavirina, Amantadina, Histamina, Citocinas) ou variações posológicas ou da molécula de IFN – IFN consenso – mostra resultados diversos, eventualmente superiores, porém ainda insuficientes para compensar o custo-benefício desses. No momento vários estudos avaliam o potencial terapêutico dessas associações, no entanto parece-nos que para não-respondedores a melhor opção é o aguardo, sob monitoramento clínico, de novas classes de agentes – nucleotídeos antisense, ribozimas, inibidores de protease para NS3, inibidores de helicase – capazes de atuar contra o VHC diretamente, o que deve ocorrer nos próximos cinco anos. Já para pacientes com doença avançada – cirrose ou transição para cirrose – o uso de IFN prolongado, como já comentamos anteriormente, é uma alternativa aparentemente segura e eficaz em seus propósitos, ou seja, desacelerar a progressão da doença e reduzir as complicações e o CHC. Aguardamos as conclusões do estudo HALT-C para a confirmação disso, todavia, como existem referências para tanto é possível que o médico possa decidir por uma abordagem desse tipo para casos selecionados.

De forma prática, a decisão para o retratamento dependerá da terapia anterior, da terapia a ser usada, do tipo de resposta prévia – NR ou RNS – da raça, do genótipo, da severidade histológica, da tolerância e adesão prévias. Além disso, o resultado esperado não deve ser superior à diferença do melhor resultado entre a terapia anterior e a próxima. Como preditores de boa resposta ao retratamento, temos a raça branca, o genótipo 2 e 3, carga viral menor que 2 milhões cp/ml e queda dessa para menos de 100.000 cp/ml durante o tratamento prévio.

Devemos considerar na decisão terapêutica a história natural da hepatite C, na maioria dos casos de evolução histológica branda e que o retratamento de NR leva a apenas 10%-25% de RVS ou até piores fora de um protocolo clínico, em um contexto assistencial. Além disso, a terapia subseqüente deverá ser sempre superior. Dessa forma, o retratamento, cujo benefício é limitado, deve ser reservado aos bons candidatos e a pacientes com fibrose significativa, sendo a terapia de manutenção indicada aos cirróticos, ou em transição para cirrose, que na terapia anterior tenham tido redução da carga viral e melhora histológica. Em pacientes com lesões mínimas, a melhor conduta é a observação e acompanhamento clínico.

Resumidamente, temos as seguintes opções terapêuticas:

• Não-Respondedores:
• NF:
- dose maior de IFN
- IFN/ribavirina 24-48 semanas
- IFN diário/ribavirina
• IFN/ribavirina:
- IFN/ribavirina/amantadina
- IFN de consenso
- PegIFN/ribavirina-15-20% RVS

. PegINF/ribavirina:
- Manutenção de PegIFN
• Resposta Não-Sustentada:

INFERGEN
- IFN/ribavirina (até 50% de RVS)
• IFN/ribavirina:
- PegIFN/ribavirina
- (60% de RVS com PegIFN alfa-2b 1,5/ribav 800)
- IFN/ribavirina: acarretará RNS

A definição de bons candidatos para retratamento com PegINF é muito importante considerando os custos envolvidos. Estes são os recidivantes, monoterapia prévia com IFN, queda maior que 2 log na terapia anterior, genótipo 2 ou 3, adesão ruim ao tratamento anterior e abstinência ao álcool. Considerando que no Brasil, pela dificuldade de acesso ao métodos diagnósticos, é difícil categorizar os pacientes como NR ou RNS, deveremos analisar o conjunto de informações disponíveis, mas há uma tendência ao uso de formulações peguiladas, particularmente nos pacientes com muita fibrose hepática.

a. Custo-benefício

Esse é um tópico polêmico e ainda não resolvido, dependendo da ótica de cada parte envolvida. Para o paciente, a terapia padrão ouro é sempre desejada e, na pior das hipóteses, o fato de se utilizar uma droga de administração semanal como o PegIFN já é por si uma grande vantagem. Para o médico assistente, respeitando-se as regras de segurança e ética, a terapia padrão ouro também é sempre desejada e, apesar da análise técnica, esse sempre tentará incluir seu paciente dentro do grupo que obtém sucesso nas estatísticas, mesmo as mais desfavoráveis, ou no grupo das exceções, quando existirem referências literárias que o permitam, ou dentro de protocolos criados em suas instituições. E, finalmente, para os gestores da Saúde, a terapia deve ser aquela comprovadamente eficaz não só em protocolos, mas também após sua transposição para a vida real, o que nem sempre é possível porque o número de pacientes tratados nesse contexto é insuficiente ou não monitorado, porque a terapia é muito cara
e inacessível ou porque a urgência e a gravidade da situação não permitam que se aguarde, como é o caso da Aids.
O princípio mestre que deve nortear nossas ações é o interesse da Saúde do indivíduo sob nossa responsabilidade, que no Brasil é assegurado constitucionalmente. Já para o Estado o interesse é coletivo, sem que ocorra, a princípio, um prejuízo à saúde do indivíduo. Esse é um dilema, talvez até um conflito não solucionado, mas certamente o tempo vai se encarregar de resolver. No entanto, há tempo? Sim e não. Há tempo para os indivíduos com forma branda, mas para os em cirrotização ou já cirróticos, a terapia deve ser otimizada já, e sempre, lembrando que o recente avanço dos interferons peguilados estará em breve suplantado pelas novas alternativas que virão e que também devem ser disponibilizadas. Além do desafio da terapia, há o desafio do diagnóstico, desde identificar os infectados – e que desconhecem sua condição – até a plena avaliação e monitoramento dos já diagnosticados, identificando entre eles os prioritários, tarefa que por vezes pode ser tão simples quanto realizar um
hemograma, triando os plaquetopênicos...

Em relação à terapia, mesmo que não se reproduzam na vida real os mesmos resultados dos protocolos, é inegável a superioridade do PegIFN na maioria das situações, pois ele sempre é superior ao convencional, em maior ou menor grau, mesmo para o genótipo 2 e 3, onde a superioridade é menos evidente. Além disso, a abordagem multiprofissional pode incrementar a adesão e melhorar os benefícios do IFN – peguilado ou não – e o uso semanal permite terapia supervisionada em grupos selecionados. Além disso, a predição de resposta na semana 12, ou até antes, pode resultar em economia de recursos, seja pela interrupção da terapia, seja pela redução da dose de PegIFN, caso se opte por um objetivo histológico.

É provável ainda que, a exemplo do que se comprovou para a terapia de associação IFN/ribavirina e com a Aids, a terapia com PegIFN e ribavirina, com abordagem laboratorial adequada, seja a medida economicamente mais viável e a de melhor impacto na qualidade de vida, pois o não-tratamento implicará em custos futuros decorrentes das complicações da hepatopatia grave e do CHC.

Finalmente, como inexiste uma vacina eficaz, a terapia dos infectados associada à prevenção de novas contaminações parece ser a melhor alternativa para tentar erradicar o pool que mantém e perpetua a hepatite C.

Em minha opinião, cabe às Sociedades Médicas, Universidades, ONGs, à Indústria e ao Governo o estabelecimento de parcerias para criar protocolos adaptados à vida real e monitorar os resultados da terapia nos pacientes já tratados, usando para esse fim consensos independentes, como é o caso do presente documento feito pela SPI. Além disso, outro exemplo da Aids a ser seguido é o da abordagem multiprofissional visando adesão à terapia.

b. Fatores modificadores da evolução da doença

Embora seja uma doença infecciosa, não podemos perder de vista que a hepatite C é sobretudo uma doença fibrogênica, pois em última análise a morte nessa patologia decorre das complicações da cirrose hepática ou do CHC. Assim, qualquer medida que possa interferir, favorecendo ou retardando tais fenômenos, é relevante, pois como já vimos os recursos terapêuticos são limitados.

A abordagem de cada caso deve ser feita de maneira realística, informando ao paciente que a doença não progredirá rapidamente, poderá não progredir, pode ser compatível com um tempo de vida normal e poderá responder à terapia. De fato, estudos de seguimento (média 4-16 anos) de pacientes portadores de hepatite não-A não-B pós-transfusional, posteriormente C, demonstraram que a progressão para a cronicidade é comum, cirrose foi identificada entre 1% e 20% dos casos, CHC foi raro e a mortalidade relacionada ao fígado foi modesta, variando entre 0% e 3,7%. Tais estudos, no entanto, possuem imperfeições por se concentrarem apenas nos que desenvolveram “hepatite”, negligenciando vários aspectos, como por exemplo pacientes com ALT normal e a influência de fatores externos como o álcool.

Estudos retrospectivos, que no entanto pela abordagem e possibilidade de investigação laboratorial utilizada assemelham-se a estudos prospectivos, envolvendo pacientes infectados há 17-40 anos, e, em um caso, soros de mais de 50 anos, evidenciaram que a doença evolui de forma severa em 15%-20% dos casos enquanto 55% evoluí com forma crônica e assintomática. De forma geral, 20% dos casos agudos são curados e 80% cronificam e, sob influência da terapia com IFN e ribavirina (estimando 35% de RVS), uma coorte hipotética de 100 pacientes teria 64% de prognóstico favorável e 36% com prognóstico ruim. Embora essa perspectiva seja esperançosa, não é possível ignorar o grande número de pacientes que morrerá ou necessitará de um transplante de fígado em função da hepatite C, bem como que a perspectiva individual não deve subestimar a magnitude e o impacto global da hepatite C! Além disso, ainda não conhecemos o pico da curva de incidência da epidemia de hepatite C, mas sua amplitude estimada é enorme e seus reflexos já se fazem presentes, por exemplo na indicação de transplante hepático nos EUA, onde 1/3 dos casos tem por indicação a hepatite C.

Em relação à progressão histológica, dois estudos clássicos – Kiyosawa e Tong – permitiram a útil aproximação de que o tempo de infecção para o aparecimento de hepatite crônica é de dez anos, cirrose em 20 anos e CHC em 30 anos. Em relação à taxa de progressão da fibrose, Poynard e col. estimaram que a progressão ocorre na razão de 0,133 unidades/ano (sistema METAVIR), ou seja, o tempo necessário para avançar de um estágio de fibrose para outro é de 7,5 anos, e o tempo para desenvolver cirrose é de 30 anos. O mesmo autor descreve que existem três padrões distintos de progressão: lento, intermediário e rápido, existindo uma correlação quase linear entre a idade do paciente na biópsia e o tempo de infecção com o grau de fibrose. Assim, 1/3 dos pacientes poderá desenvolver cirrose em menos de 20 anos e outro terço poderá nunca desenvolver cirrose ou fazê-lo em intervalo superior a 50 anos. Nesse aspecto, finalmente, Poynard descreve ainda a diferença na progressão entre pacientes
masculinos, infectados após os 40 anos de idade e que ingerem mais de 50 g de álcool ao dia quando comparados com mulheres infectadas com menos de 40 anos e que não ingerem álcool. Nos homens, o tempo médio de progressão para cirrose foi de 13 anos e nas mulheres de 42 anos.

Os fatores associados ou não com a progressão da fibrose são:

• Associados em análise univariada e multivariada
- Idade na infecção
- Duração da infecção
- Idade na biópsia
- Ingesta > 50 g/dia de álcool
- Infecção pelo HIV
- CD4 < 200/mm3
- Sexo feminino
- Estágio de fibrose

• Incertos
- Necrose hepática
- Inflamação hepática (perfil de citocinas)
- Heterozigotos para hemocromatose
- Tabagismo
- Esteatose
- Índice de massa corpórea
- Consumo moderado de álcool
- Diabetes

• Não associados
- Carga viral plasmática e hepática
- Genótipo
- Quasispécies
- Modo de infecção
- Antígenos DR
- Complexidade da região hipervariável-1

Entre esses fatores, a progressão depende particularmente do sexo, idade e consumo de álcool. O RR para cirrose para homens é de 2. Infecção após 30 anos tem RR de 27,1 para cirrose e 5,3 quando infecção entre 21-30 anos. Consumo de álcool > 50 g/dia acarreta RR de 4,5. Já o grau de atividade, A2 ou A3, acarreta RR de apenas 1,4 para cirrose. Pacientes com ALT normal possuem progressão baixa da cirrose, porém até 15% desses podem ter progressão, o que indica a necessidade de avaliá-los.

A explicação para esses fatos pode ser a influência do estresse oxidativo, redução da irrigação sangüínea e das funções mitocondriais e imune nos idosos, a ação antifibrótica potencial dos estrógenos em relação ao sexo.

Um fator isoladamente mais importante é a co-infecção pelo HIV que acelera sobremaneira a fibrose hepática e compromete toda a história natural da infecção. O papel da co-infecção é discutido isoladamente em outra seção do consenso.

Após o estabelecimento da cirrose, a probabilidade de sobrevivência é de 96%, 91% e 79% em três, cinco e dez anos. No entanto, após a descompensação, essa se reduz para 50% em cinco anos. A taxa de mortalidade é de 1,9% nos primeiros cinco anos de cirrose. O desenvolvimento de CHC possui um risco cumulativo de 4%, 7% e 14% nos anos três, cinco e dez de cirrose e a taxa de incidência anual é de 1,4%.

Elevação de bilirrubinas, evidência clínica de hipertensão portal, idade avançada, plaquetopenia e terapia com IFN são fatores independentes associados a sobrevivência.

Recentemente tem-se descrito a importância da esteatose como fator promotor de fibrose. O genótipo 3 está mais associado com esteatose, bem como outros fatores metabólicos (dislipidemias, obesidade, resistência a insulina e diabetes). Assim, a reversão e controle dessas alterações metabólicas pode ter um impacto favorável.

A biópsia hepática ainda é o melhor método para monitorar a fibrose. Deve ser realizada a cada três/cinco anos em pacientes não tratados, sendo esse intervalo variável em pacientes de maior ou menor risco de progressão (considerar idade, biópsia anterior, ALT, etc.). Por outro lado, se houver chance real de cura (bons fatores preditivos), a terapia parece ser custo-benefício favorável se comparada ao monitoramento e biópsias seriadas em pacientes com doença branda. Na prática diária, o monitoramento dos níveis de ALT é útil no acompanhamento da progressão da fibrose, enquanto métodos mais dispendiosos utilizando marcadores sorológicos da fibrose têm sido desenvolvidos, destacando, no entanto, que dados preliminares do estudo HALT-C mostraram que plaquetopenia isoladamente foi quase tão eficaz quanto um painel de marcadores de fibrose para a detecção de cirrose.

Considerando que a descrição do VHC é recente, ainda não é possível demonstrar em definitivo os benefícios tardios da terapia, porém os dados já disponíveis permitem afirmar com muita segurança que a RVS está associada com regressão das lesões histológicas, mesmo estruturais. Tal efeito é observado mesmo para respondedores parciais ou não-respondedores, como discutimos anteriormente. Assim a terapia antiinfecciosa modifica a progressão.

Segundo Leonard Seef, em apresentação oral na conferência de consenso de NIH em 2002, sugere-se que 50%-70% dos casos não progredirão se os fatores interferentes da história natural forem modificados. Parece-nos óbvio, portanto, que tão importante quanto a terapia medicamentosa é a terapia não-medicamentosa, que envolve redução de danos-combate à aquisição do VHC em pacientes de risco (mais velhos, portadores do HIV), combate ao uso de drogas e/ou uso compartilhado, não-infecção pelo HIV nos portadores de HCV, abstinência do álcool, etc. – além do controle metabólico e de peso, ensejando, portanto, uma abordagem multiprofissional.

fonte: www.sbhepatoligia.org.br