SECRETARIA
DE ASSISTÊNCIA À SAÚDE
PORTARIA N° 863, DE 4 DE NOVEMBRO DE 2002
O Secretário
de Assistência à Saúde, no uso de suas atribuições
legais,
Considerando a necessidade de estabelecer Protocolo Clínico
e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hepatite
Viral Crônica C, que contenha critérios de diagnóstico
e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição
médica, racionalize a dispensação dos medicamentos
preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas
indicações e seus esquemas terapêuticos e
estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação
de resultados, garantindo assim a prescrição segura
e eficaz;
Considerando a Consulta Pública a que foi submetido o Protocolo
Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Hepatite Viral
Crônica C, por meio da Consulta Pública GM/MS nº
01, de 23 de julho de 2002 - Anexo VII, que promoveu sua ampla
discussão e possibilitou a participação efetiva
da comunidade técnico científica, sociedades médicas,
profissionais de saúde e gestores do Sistema Único
de Saúde na sua formulação, e
Considerando as sugestões apresentadas ao Departamento
de Sistemas e Redes Assistenciais no processo de Consulta Pública
acima referido, resolve:
Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES
TERAPÊUTICAS -HEPATITE VIRAL CRÔNICA C - Interferon-alfa,
Interferon-alfa peguilado, Ribavirina, na forma do Anexo desta
Portaria.
§ 1º - Este Protocolo, que contém o conceito
geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão
de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico,
esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento
e avaliação deste tratamento, é de caráter
nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde
dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação
da dispensação dos medicamentos nele previstos.
§ 2º - As Secretarias de Saúde que já
tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade,
deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade
dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo
aprovado pela presente Portaria;
§ 3º - É obrigatória a observância
deste Protocolo para fins de dispensação dos medicamentos
nele previstos;
§ 4º - É obrigatória a cientificação
do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais
riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos
preconizados para o tratamento da Hepatite Viral Crônica
C, o que deverá ser formalizado através da assinatura
do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o modelo
integrantes do Protocolo.
Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação,
revogadas as disposições em contrário.
RENILSON REHEM DE SOUZA
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
HEPATITE VIRAL
CRÔNICA C
Interferon-alfa, Interferon-alfa Peguilado, Ribavirina
1. Introdução
O vírus da Hepatite C (HCV) é uma importante causa
de cirrose em todo mundo1. Pertence ao gênero Hepacivirus
da família Flaviviridae, sendo seu genoma constituído
por uma hélice simples de RNA. Possui aproximadamente 9600
nucleotídeos, com uma única região de leitura
que produz uma proteína de cerca de 3000 aminoácidos.
Essa proteína é após partida por proteases
virais e do hospedeiro em pelo menos 10 proteínas estruturais
e não estruturais. Existe uma grande variabilidade na seqüência
genômica do HCV, sendo que as amostras isoladas em todo
o mundo foram agrupadas em 6 genótipos, sendo no Brasil
os mais freqüentes os genótipos 1,2 e 32. Sabe-se
que dentre esses, o genótipo 1 caracteriza-se pela maior
resistência ao tratamento antiviral1. Não se conhece
ao certo a prevalência da infecção pelo HCV
no Brasil. Em estudo transversal realizado em bancos de sangue,
a prevalência de doadores com anti-HCV positivo foi de 1,23%2.
Como nem todos pacientes com o anticorpo portam o vírus,
estima-se que a prevalência da infecção crônica
pelo HCV esteja ao redor de 1% da população em geral.
Tanto a infecção crônica quanto a infecção
aguda pelo HCV são usualmente assintomáticas3,4,
estimando-se que apenas um terço dos pacientes com infecção
aguda pelo vírus C venham a ter sintomas ou icterícia5.
A persistência do HCV-RNA por mais do que seis meses após
a infecção caracteriza a infecção
crônica pelo HCV. É tema controverso a proporção
de pessoas infectadas pelo HCV que desenvolverá infecção
crônica, mas calcula-se que esse valor em média deve
ficar entre 70 a 80% dos infectados5.
As principais complicações potenciais da infecção
crônica pelo vírus C, a longo prazo, são a
cirrose, a insuficiência hepática terminal e o carcinoma
hepatocelular5. O percentual de pacientes cronicamente infectados
que evoluem para cirrose após 20 anos do contágio
varia entre diversos estudos, sendo que estudos de base populacional
resultaram em taxas de 4 a 10%, enquanto que em estudos realizados
em clínicas especializadas em doenças hepáticas
a incidência encontrada é de até cerca de
20%6, sendo que provavelmente a taxa correta situe-se entre 10
e 15% 7. Entretanto pouco se sabe a respeito da evolução
da infecção crônica pelo HCV em períodos
mais longos do que duas décadas. Uma vez com cirrose, cerca
de 1 a 4% dos pacientes por ano desenvolvem carcinoma hepatocelular.
Em 1998 foram publicados dois ensaios clínicos envolvendo
1744 pacientes que mostraram o maior benefício da terapia
combinada de interferon-alfa e ribavirina sobre a monoterapia
com interferon-alfa8,9, tendo sido mostrado maior benefício
no tratamento de pacientes com genótipo 1 por 48 semanas
e genótipo não-1 por 24 semanas. Essa conduta foi
posteriormente ratificada pelo Consenso Internacional de Paris
realizado em 199910.
Uma nova forma de interferon foi desenvolvida, que se chama interferon
peguilado ou peginterferon. A peguilação é
uma técnica desenvolvida pela indústria de cosméticos
e também utilizada na produção de alimentos,
que consiste em unir uma molécula de polietilenoglicol
à molécula de interferon. Tornando-se maior, o interferon
é mais dificilmente metabolizado, dessa forma suas dosagens
sangüíneas permaneceriam elevadas por um maior tempo.
A atividade biológica do interferon permanece qualitativamente
inalterada, porém mais fraca do que a do interferon livre11,
e a sua administração, que ao invés de ser
três vezes por semana, passa a ser semanal.
Um ensaio clínico randomizado aberto de fase 3 comparando-se
interferon convencional mais ribavirina versus interferon peguilado
mais ribavirina foi publicado por Manns e colaboradores em setembro
de 2001 na revista Lancet12, mostrando um pequeno benefício
da combinação utilizando interferon peguilado e
ribavirina sobre a combinação interferon convencional
e ribavirina. O interferon peguilado na dose de 1,5 mcg/kg mais
ribavirina teve uma taxa de resposta viral sustentada de 54% versus
47% do interferon convencional. O Food and Drug Administration
nos Estados Unidos da América, reanalizaram os dados de
Manns13 e concluíram que a diferença entre o interferon
peguilado (resposta de 52%) e o interferon convencional (resposta
de 46%) foi de apenas 6%. Além disso, estatisticamente
(ainda com uma chance de erro de 5%) esse valor pode estar situado
entre 0,18% e 11,63%.
Outro ensaio clínico randomizado aberto de fase 3 realizado
por Fried e colaboradores14, comparou três grupos. Um grupo
utilizou interferon peguilado associado à ribavirina, outro
grupo utilizou interferon peguilado monoterapia e um terceiro
grupo utilizou interferon convencional associado a ribavirina,
tendo sido obtido uma taxa de resposta viral sustentada de 56%
no grupo associando interferon peguilado e ribavirina, 30% no
grupo utilizando interferon peguilado monoterapia e 44% no grupo
associando interferon convencional e ribavirina15.
Outro estudo foi realizado com a finalidade de se estabelecer
a melhor dose de ribavirina para ser associada ao interferon peguilado,
assim como o tempo de tratamento mais adequado16. Quatro grupos
foram tratados, um associando-se interferon peguilado e ribavirina
800 mg por 24 semanas, um grupo associando interferon peguilado
e ribavirina 1000-1200 mg por 24 semanas, outro grupo utilizando
interferon peguilado e ribavirina 800 mg por 48 semanas e um quarto
grupo tratado com interferon peguilado e ribavirina 1000-1200
mg por 48 semanas. Nos grupos utilizando dose mais alta de ribavirina,
1000 mg foi administrada para pacientes com menos de 75 kg e 1200
para pacientes com 75 kg ou mais. Os pacientes com HCV genótipo
tipo 1 foram distribuídos na proporção de
1:1:4:4 e os do genótipo tipo não-1 foram distribuídos
na proporção 1:1:1:1 entre os grupos. O estudo mostrou
que para pacientes com genótipo tipo 1, grupos que utilizaram
menores doses de ribavirina e/ou por 24 semanas tiveram um percentual
de resposta viral sustentada significativamente menor, recomendando-se
portanto a utilização de interferon peguilado associado
a ribavirina 1000-1200 mg por 48 semanas para pacientes do genótipo
tipo 1. Para pacientes com HCV tipo não-1 não houve
redução da eficácia na utilização
do medicamento por 24 semanas associado a doses de 800 mg de ribavirina
em relação aos outros grupos, portanto podendo ser
esse o tempo de tratamento e dose de ribavirina empregada.
Existem algumas dúvidas sobre a superioridade do interferon
peguilado versus interferon convencional. A primeira delas é
que todos os estudos realizados fazendo essa comparação
foram abertos, ou seja, todos os pacientes, assim como os médicos,
sabiam qual tratamento estava sendo dado para cada paciente. Estudos
abertos tendem a mostrar 17 a 30% a mais de resposta para a nova
terapia, mesmo que na realidade não exista diferença
entre os tratamentos17.
O ensaio clínico de Manns e colaboradores não mostrou
diferença estatística entre os tratamentos com interferon
peguilado e interferon nesses genótipos12,13. Na versão
final do documento elaborado no Instituto Nacional de Saúde
dos Estados Unidos sobre o tratamento da hepatite C, de autoria
de 72 dos maiores especialistas em doenças hepáticas
dos Estados Unidos, França, Canadá e Itália,
divulgado dia 26 de agosto de 2002, consta que: ¿Entre
pacientes com genótipo 2 e 3, respostas virais sustentadas
com interferon convencional e ribavirina foram comparáveis
àquelas obtidas com interferon peguilado e ribavirina,
e portanto interferon convencional e ribavirina podem ser usados
no tratamento de pacientes com esses genótipos¿7.
Outra questão é a dose de interferon peguilado utilizada.
Como os pacientes que receberam interferon peguilado 1,5 mcg/kg,
apresentaram mais efeitos adversos, Manns e colaboradores12 justificaram
que isso ocorreu devido a alta dose de interferon peguilado utilizada
comparada a dose de interferon convencional 3.000.000 UI 3 vezes
por semana. Um estudo publicado por Mangia no Journal of Hepatology18
comparou a utilização de 3.000.000 UI de interferon
convencional associado a ribavirina versus 5.000.000 UI de interferon
associado a ribavirina. Neste estudo observou-se maior taxa de
resposta nos tratados com 5.000.000 UI de interferon-alfa nos
pacientes com genótipo tipo 1, exatamente o mesmo grupo
beneficiado com interferon peguilado no estudo de Manns12. Não
existem estudos clínicos de fase III comparando-se interferon
peguilado com interferon convencional 5.000.000 de UI. Dessa forma
persiste a dúvida se a pequena diferença observada
foi devida ao processo de peguilação ou se foi devida
a maior dose de interferon molecular per se.
Não existem estudos comparativos entre os interferons peguilados
alfa-2a e alfa-2b e, tanto o Consenso francês19 quanto o
realizado no Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos7,
não fazem distinção entre esses dois interferons
peguilados disponíveis. Da mesma forma, estas duas apresentações
de interferon peguilado, observadas as diferentes dosagens, são
consideradas equivalentes neste protocolo, considerando a ausência
de evidência de superioridade de uma sobre a outra.
2. Classificação CID 10
B18.2 - Hepatite Viral Crônica C
3. Critérios de INCLUSÃO NO PROTOCOLO DE TRATAMENTO
3.1. Critérios Gerais de Inclusão
Serão incluídos no Protocolo de Tratamento aqueles
pacientes que possuam todas as seguintes características:
a) ser potador de HCV - detecção por tecnologia
biomolecular de ácido ribonucléico (teste qualitativo)
positiva;
b) apresentar transaminases acima de uma vez e meia o limite superior
da normalidade, em pelo menos três determinações
com intervalo mínimo de um mês entre elas, sendo
pelo menos uma delas nos últimos seis meses;
c) ter realizado, nos últimos 24 meses, biópsia
hepática onde tenha sido evidenciada atividade necro-inflamatória
de moderada a intensa (maior ou igual a A2 pela classificação
Metavir ou atividade portal ou peri-septal grau 2 da classificação
da Sociedade Brasileira de Patologia) e/ou presença de
fibrose de moderada a intensa (maior ou igual a F1 pelas classificações
Metavir ou Sociedade Brasileira de Patologia);
d) ter entre 12 e 70 anos;
e) ter contagem de plaquetas acima de 50.000/mm3 e de neutrófilos
acima de 1.500/mm3.
3.2. Critérios de Inclusão para Tratamento com Interferon
Alfa Peguilado
Os pacientes poderão ser candidatos ao tratamento com interferon
peguilado se estiverem enquadrados, além dos critérios
gerais mencionados nas alíneas ¿a + b¿ do
item 3.1 acima, nos seguintes critérios:
a) ser portador do vírus da hepatite C do genótipo
1, segundo exame de reação em cadeia da polimerase
com genotipagem;
b) ter biópsia hepática nos últimos 24 meses
com fibrose septal (maior ou igual a F2 pelas classificações
Metavir ou Sociedade Brasileira de Patologia) 19;
c) ter entre 18 e 70 anos de idade;
d) ter contagem de plaquetas acima de 75.000/mm3 para cirróticos
e de 90.000/mm3 para não cirróticos e de neutrófilos
acima de 1.500/mm3.
4. Critérios de Exclusão DO protocolo de tratamento
Não deverão ser incluídos no Protocolo de
Tratamento, tanto com intereferon-alfa como com interferon peguilado,
pacientes com as seguintes condições:
¿ tratamento prévio com interferon alfa associado
à ribavirina19;
¿ tratamento prévio com interferon peguilado (associado
ou não à ribavirina);
¿ tratamento prévio com monoterapia com interferon
alfa previamente, não tendo tido resposta virológica
ou bioquímica ao tratamento20,21;
¿ consumo abusivo de álcool nos últimos 6
meses;
¿ consumo regular de drogas ilícitas (se o paciente
estiver em tratamento para dependência química com
boa adesão, o tratamento para hepatite C poderá
ser considerado)7,19;
¿ pacientes transplantados (o tratamento do HCV em pacientes
transplantados hepáticos deve ser considerado experimental,
e só realizado no âmbito de protocolos de pesquisa7,19);
¿ hepatopatia descompensada;
¿ cardiopatia grave;
¿ doença da tireóide descompensada;
¿ neoplasias;
¿ diabete melito tipo 1 de difícil controle ou descompensada;
¿ convulsões não controladas;
¿ imunodeficiências primárias;
¿ homens e mulheres sem adequado controle contraceptivo;
¿ gravidez (beta-HCG positivo);
¿ não concordância com os termos do Consentimento
Informado.
5. Situações Especiais
a) paciente com co-infecção HIV-HCV: os pacientes
com HIV estáveis clínica e laboratorialmente (ausência
de infecção oportunista ativa ou nos últimos
seis meses e com contagem de linfócitos TCD4+ > 200
céls/mm3 e com carga viral menor que 5.000 cópias/mm3,
ou contagem de linfócitos TCD4+ > 500 céls/mm3
independentemente da carga viral) poderão ser tratados
seguindo as mesmas normas deste protocolo. Em pacientes infectados
pelo HIV com doença oportunista em atividade ou sem estabilidade
clínico-laboratorial, o tratamento da doença oportunista
e/ou HIV é prioridade. Deve haver cautela no uso simultâneo
de ribavirina e DDI, que pode aumentar o risco de acidose lática
e pancreatite. Também sugere-se cautela na associação
de zidovudina com ribavirina, pois as duas drogas tem como efeito
adverso a anemia. Sempre que possível, durante o tratamento
com ribavirina, deve-se utilizar esquema antiretroviral que não
contenha essas drogas22.
b) pacientes pediátricos: não existem estudos controlados
que assegurem a eficácia e a segurança do tratamento
de pacientes abaixo de 18 anos com hepatite C7,13,19. Em uma revisão
sistemática dos trabalhos publicados sobre tratamento de
crianças com interferon convencional monoterapia23 encontrou-se
35% de resposta virológica sustentada. Essas altas taxas
de resposta encontradas em crianças, quando comparadas
as taxas em adultos, podem ser devidas ao estágio inicial
da doença, a dosagem elevada relativa de interferon ou
à ausência de comorbidades nessa faixa etária24.
Poucos estudos existem sobre o uso de interferon convencional
e ribavirina em crianças. Não existe nenhum estudo
sobre o uso de interferon peguilado em pacientes com menos de
18 anos24. Dessa forma, pacientes abaixo de 12 anos de idade,
em que se considere o tratamento para hepatite C, devem ser avaliados
por um comitê de especialistas nomeado pelo Gestor Estadual
do SUS para avaliar o uso de interferon convencional associado
ou não a ribavirina.
c) pacientes já tratados com interferon monoterapia: pacientes
que tenham tido resposta, bioquímica ou virológica,
ao final do tratamento, podem ser retratados com interferon convencional
e ribavirina por 1 ano independente do genótipo, seguindo
as demais recomendações deste protocolo;
d) hepatite C aguda: não existem estudos controlados avaliando
essa situação. Devido a raridade do evento, tornando
difícil a realização desses estudos, pode
ser considerado tratamento com interferon convencional 5.000.000
UI por dia por 4 semanas e após 3.000.000 UI por dia por
20 semanas25, associado ou não a ribavirina26, para pacientes:
¿ que tenham tido exposição ao HCV nos quatro
meses prévios a soroconversão documentada (de anti-HCV
negativo para positivo) ou;
¿ que tenham tido exposição ao HCV nos quatro
meses prévios ao início de quadro de icterícia
e transaminases acima de 10 vezes os valores normais25. Deve-se
ter o cuidado, nesses casos, de excluir outras causas de elevação
de transaminases com icterícia.
Ainda é controverso o melhor momento de iniciar-se o tratamento,
mas deve-se realizar HCV-RNA após três a seis meses
do momento provável do contágio e tratar apenas
os positivos. Dessa forma evita-se expor uma parcela dos pacientes
que eliminariam o vírus espontaneamente26.
a) paciente com distúrbios psiquiátricos: devem
ter a sua condição psiquiátrica estabilizada,
estando realizando tratamento psiquiátrico regular e com
avaliação de especialista em psiquiatria liberando
o paciente para o tratamento. Sugere-se nesses casos avaliar a
relação risco-benefício, reservando o tratamento
para pacientes com fibrose hepática avançada ou
cirrose19;
b) paciente com doença cerebrovascular, coronária
ou insuficiência cardíaca: devem ter a sua condição
clínica estabilizada. Esses pacientes são mais sujeitos
a efeitos adversos e sugere-se nesses casos avaliar a relação
risco-benefício, reservando o tratamento para pacientes
com fibrose hepática avançada ou cirrose;
c) pacientes com insuficiência renal crônica: pacientes
com depuração da creatinina endógena (DCE)
abaixo de 50 ml/min e/ou em hemodiálise devem ser tratados
em Centros de Referência no tratamento da hepatite C. A
ribavirina é contra-indicada em pacientes com insuficiência
renal terminal. Taxas de resposta viral sustentada com interferon
mais alta do que em pacientes sem insuficiência renal são
alcançadas nesses pacientes, possivelmente pelo aumento
da meia vida do medicamento nessa situação27. A
atividade do interferon peguilado é diminuída em
pacientes com insuficiência renal crônica28 e não
existem estudos nessa população mostrando se o interferon
peguilado é seguro e mais eficaz do que interferon convencional29.
d) hemólise, hemoglobinopatias e supressão de medula
óssea: nestas situações pode ser considerada
a possibilidade de monoterapia com interferon peguilado-alfa;
e) Pacientes com genótipo 4,5,6: devem ser tratados com
interferon convencional associado à ribavirina por 48 semanas,
devendo o tratamento ser suspenso de o HCV-RNA estiver positivo
ao final da semana 24;
f) pacientes com hemofilia podem realizar o tratamento sem a necessidade
da biópsia hepática;
g) pacientes com cirrose compensada diagnosticada clinicamente
e/ou através de exames laboratoriais, e que apresentem
varizes de esôfago e indícios ecográficos
dessa situação, também podem realizar o tratamento
sem a necessidade de biópsia hepática.
6. Tratamento
6.1. Fármacos e Apresentações
a) interferon alfa-2a recombinante: frasco-ampola com 3.000.000
UI, 4.500.000 UI e 9.000.000 UI para uso sub-cutâneo;
b) interferon alfa-2b recombinante: frasco-ampola com 3.000.000
UI, 4.500.000 UI, 5.000.000 UI, 9.000.000 UI e 10.000.000 UI para
uso sub-cutâneo;
c) interferon peguilado alfa-2a: frasco-ampola com 135* e 180
mcg;
d) interferon peguilado alfa-2b: frasco-ampola de 50*, 80, 100,
120 e 150* mcg (as ampolas de 80, 100 e 120 mcg contém,
respectivamente, segundo informações da bula do
medicamento registrada na ANVISA, 112, 140 e 168 mcg de interferon
peguilado11);
e) ribavirina: cápsulas com 250 mg.
(* estas apresentações, apesar de estarem registradas
na ANVISA, não estão sendo comercializadas, atualmente,
no Brasil).
6.2. Esquemas de Administração
a) interferon-alfa: 3.000.000 UI a 5.000.000 UI SC, três
vezes por semana, associado ou não à ribavirina
1000 mg por dia para pacientes com menos de 75 kg e 1250 mg por
dia para pacientes com 75 kg ou mais. A dose para pacientes com
menos de 40 Kg é de 3.000.000 UI/m2 de superfície
corporal (não exceder 3.000.000UI) e a dose de ribavirina
é de 15 mg/kg;
b) interferon peguilado alfa-2a: 180 mcg SC por semana associado
ou não à ribavirina 1000-1250 mg por dia para pacientes
com genótipo tipo 1 (1000mg por dia para pacientes com
menos de 75 kg e 1250 mg por dia para pacientes com 75 kg ou mais);
c) interferon peguilado alfa-2b em monoterapia (quando não
associada a ribavirina): a dose preconizada é de 1 mcg/kg
SC por semana13,30.
Tabela 1 - Modo de administração interferon peguilado
alfa-2b em monoterapia13 (adaptado conforme apresentações
comerciais disponíveis11)
Peso do Paciente
Apresentação Volume total da ampola Quantidade a
ser administrada Volume a ser administrado
40-51,9 kg 80 mcg em 0,5 ml 0,7 ml 48 mcg 0,3 ml
52-69,9 kg 64 mcg 0,4 ml
70-87,9 kg 80 mcg 0,5 ml
88-99,9 kg 96 mcg 0,6 ml
100-115 kg 112 mcg 0,7 ml
116-129,9 kg 100 mcg em 0,5 ml 0,7 ml 120 mcg 0,6 ml
130-147,9 kg 140 mcg 0,7 ml
> 148 kg 120 mcg em 0,5 ml 0,7 ml 156 mcg 0,6 ml
a) interferon
peguilado alfa-2b associado à ribavirina: 1,5 mcg/kg SC
por semana 1000-1250 mg por dia para pacientes com genótipo
tipo 1 (1000mg por dia para pacientes com menos de 75 kg e 1250
mg por dia para pacientes com 75 kg ou mais).
Tabela 2 - Modo de administração interferon peguilado
alfa-2b combinado com ribavirina13 (adaptado conforme apresentações
comerciais disponíveis11)
Peso do Paciente
Apresentação Volume total da ampola Quantidade a
ser administrada Volume a ser administrado
40-46,9 kg 80 mcg em 0,5 ml 0,7 ml 64 mcg 0,4 ml
47-57,9 kg 80 mcg 0,5 ml
58-67,9 kg 96 mcg 0,6 ml
68-76,9 kg 112 mcg 0,7 ml
77-84,9 kg 100 mcg em 0,5 ml 0,7 ml 120 mcg 0,6 ml
85-97,9 kg 140 mcg 0,7 ml
98-104,9 kg 120 mcg em 0,5 ml 0,7 ml 156 mcg 0,6 ml
> 105 kg 168 mcg 0,7 ml
6.3. Tempo
de Tratamento e Critérios de Interrupção
do Tratamento
6.3.1. Interferon-alfa não peguilado
Nas situações em que for utilizado interferon-alfa
não peguilado, o tratamento deve ser interrompido nos seguintes
casos:
¿ pacientes com efeitos adversos sérios;
¿ pacientes intolerantes ao tratamento;
¿ pacientes com genótipo viral 2 e 3 e que tenham
utilizado interferon-alfa não peguilado associado à
ribavirina por 24 semanas;
¿ pacientes com genótipo viral 4,5 e 6 utilizando
interferon-alfa não peguilado associado à ribavirina
e que tenham HCV - detecção por tecnologia biomolecular
de ácido ribonucléico (teste qualitativo) positiva
após 24 semanas de tratamento;
¿ pacientes utilizando interferon alfa monoterapia e que
tenham HCV - detecção por tecnologia biomolecular
de ácido ribonucléico (teste qualitativo) positiva
após 12 semanas de tratamento;
¿ pacientes que tenham completado 48 semanas de tratamento
em quaisquer circunstâncias.
6.3.2. Interferon-alfa peguilado
Nas situações em que for utilizado interferon-alfa
peguilado, o tratamento deve ser interrompido nos seguintes casos:
¿ pacientes com efeitos adversos sérios;
¿ pacientes intolerantes ao tratamento;
¿ pacientes com HCV genótipo tipo 1, que após
12 semanas de tratamento com interferon peguilado associado à
ribavirina, não tenham negativado o exame HCV - detecção
por tecnologia biomolecular de ácido ribonucléico
(teste quantitativo) ou que não tenham obtido uma redução
maior ou igual a 100 vezes (2 logs) no número de cópias
virais em relação à carga viral pré-tratamento14;
¿ pacientes utilizando interferon peguilado monoterapia,
que após 12 semanas de tratamento com interferon peguilado,
não tenham negativado o exame HCV - detecção
por tecnologia biomolecular de ácido ribonucléico
(teste quantitativo) ou que não tenham obtido uma redução
maior ou igual a 100 vezes (2 logs) no número de cópias
virais em relação à carga viral pré-tratamento31;
¿ pacientes que tenham completado 48 semanas de tratamento
em quaisquer circunstâncias.
6.4. Logística
Por razões de fármaco-economia, racionalização
de dose e aplicação, aqueles pacientes que estiverem
em tratamento com interferon peguilado devem ter suas doses semanais
aplicadas em serviço especialmente identificado para tal
fim pela Secretaria Estadual de Saúde. Assim, as ampolas
ficarão em poder dos serviços já mencionados
e não dos pacientes em tratamento. Para facilitar o trabalho
dos serviços identificados, sugere-se que os pacientes
sejam agrupados e previamente agendados para a aplicação
do medicamento. Dependendo da apresentação comercial
disponível na Secretaria, indicação e peso
do paciente, o uso das ampolas do medicamento poderá ser
compartilhado, adotadas as medidas técnicas de segurança
de manipulação e aplicação do medicamento.
Tendo em vista que as Secretarias de Saúde poderão
dispor de apenas uma das apresentações comerciais
de interferon peguilado existentes no país (alfa-2a ou
alfa-2b) e o fato de as mesmas terem a mesma eficácia clínica,
recomenda-se que estas Secretarias orientem os médicos
prescritores a prescreverem interferon peguilado para seus pacientes
de acordo com as especificidades do produto disponível,
conforme preconizado neste Protocolo.
7. Monitorização
7.1. Avaliação Inicial
Os pacientes com hepatite C que são candidatos a tratamento
devem ser submetidos a uma avaliação inicial. Nessa
avaliação devem constar anamnese completa, exame
físico e os seguintes exames complementares:
a) hemograma completo com contagem de plaquetas;
b) ALT, AST;
c) tempo de protrombina, bilirrubinas, albumina;
d) creatinina, ácido úrico, glicemia de jejum;
e) TSH;
f) anti-HIV;
g) HBsAg;
h) para mulheres em idade fértil que usarão ribavirina:
beta-HCG;
i) biópsia hepática dos últimos dois anos,
salvo nos casos definidos nas alíneas ¿j¿
e ¿k¿ do item 5 deste Protocolo;
j) Genotipagem do HCV - Biologia Molecular. O exame de genotipagem
só se justifica após para os pacientes que já
tenham preenchido todos critérios de inclusão, inclusive
biópsia hepática (salvo nos casos definidos nas
alíneas ¿j¿ e ¿k¿ do item 5
deste Protocolo), e não apresentem critérios de
exclusão.
k) pacientes com genótipo tipo 1 e que estejam sendo avaliados
para o uso de interferon peguilado-alfa associado à ribavirina
ou pacientes que estejam sendo avaliados para o uso de interferon
peguilado-alfa monoterapia, já tendo preenchido todos outros
critérios de inclusão e não apresentem critérios
de exclusão, deverão realizar o exame HCV - Detecção
por Tecnologia Biomolecular de Ácido Ribonucléico
(teste quantitativo) antes do início do tratamento;
7.2. Monitorização Durante o Tratamento
Aqueles pacientes que, após a realização
da avaliação inicial, se enquadrarem nos critérios
de inclusão e não apresentarem critérios
de exclusão, poderão iniciar com um dos tratamentos
propostos nos itens 6.2.a a 6.2.d deste Protocolo.
Os pacientes em uso da medicação deverão
ser monitorizados, principalmente nas fases iniciais do tratamento.
Os exames mínimos que o paciente deverá realizar
durante o tratamento são:
¿ hemograma, plaquetas, ALT, AST, creatinina a cada quinze
dias no primeiro mês e após mensalmente;
¿ TSH a cada três meses;
¿ para mulheres em idade fértil em uso de ribavirina:
beta-HCG a cada três meses.
7.3. Monitorização da Resposta Virológica
7.3.1. Interferon não-peguilado monoterapia
Os pacientes que estiverem em uso de interferon não-peguilado
monoterapia deverão realizar os seguintes exames além
dos expostos acima:
HCV - detecção por tecnologia biomolecular de ácido
ribonucléico (teste qualitativo) na semana 12 de tratamento
e caso o resultado seja positivo devem interromper o tratamento,
sendo considerados não-respondedores. Caso o exame seja
negativo, devem manter o tratamento, repetindo o exame na semana
48, momento em que o tratamento será interrompido. Caso
o exame na semana 48 seja negativo, o exame será repetido
após 24 semanas para avaliar resposta virológica
sustentada.
7.3.2. Interferon não-peguilado associado à ribavirina
com genótipo tipo 1
Os pacientes que estiverem em uso de interferon não-peguilado
associado à ribavirina com genótipo tipo 1 deverão
realizar os seguintes exames de monitorização da
resposta virológica:
HCV - detecção por tecnologia biomolecular de ácido
ribonucléico (teste qualitativo) na semana 24 de tratamento.
Pacientes que tiverem resultado negativo desse exame devem manter
o tratamento, repetindo o exame na semana 48, momento em que o
tratamento será interrompido. Caso o exame na semana 48
seja negativo, o exame será repetido após 24 semanas
para avaliar resposta virológica sustentada. Pacientes
que tiverem HCV - detecção por tecnologia biomolecular
de ácido ribonucléico (teste qualitativo) positiva
na semana 24 de tratamento deverão interromper o tratamento,
sendo considerados não-respondedores.
7.3.3. Interferon não-peguilado associado à ribavirina
com genótipo tipo 2 e 3
Os pacientes que estiverem em uso de interferon não-peguilado
associado à ribavirina com genótipo tipo 2 e 3 deverão
realizar os seguintes de monitorização da resposta
virológica:
HCV - detecção por tecnologia biomolecular de ácido
ribonucléico (teste qualitativo) na semana 24 quando deverão
interromper o tratamento. Pacientes que tiverem o exame da HCV
- detecção por tecnologia biomolecular de ácido
ribonucléico (teste qualitativo) positiva na semana 24
de tratamento serão considerados não-respondedores.
Os pacientes com esse exame negativo ao final do tratamento (semana
24) devem repetí-lo após 24 semanas para avaliar
resposta virológica sustentada.
7.3.4. Interferon peguilado associado à ribavirina com
genótipo 1 ou interferon peguilado monoterapia
Os pacientes que estiverem em uso de interferon peguilado associado
à ribavirina com genótipo 1 ou interferon peguilado
monoterapia deverão realizar os seguintes exames de monitorização
da resposta virológica:
HCV - detecção por tecnologia biomolecular de ácido
ribonucléico (teste quantitativo) na semana 12 de tratamento.
Pacientes que não tenham negativado o exame de carga viral
ou que não tenham obtido uma redução de 100x
no número de cópias virais em relação
à carga viral pré-tratamento deverão interromper
o tratamento. Caso contrário deverão manter o tratamento,
realizando HCV - detecção por tecnologia biomolecular
de ácido ribonucléico (teste qualitativo) na semana
48, momento em que o tratamento será interrompido. Caso
o exame na semana 48 seja negativo, o exame será repetido
após 24 semanas para avaliação da resposta
virológica sustentada.
8. Benefícios Esperados com o Tratamento
¿ aumento da expectativa de vida;
¿ melhora da qualidade de vida;
¿ redução da probabilidade de evolução
para insuficiência hepática terminal que necessite
de transplante hepático;
¿ diminuição do risco de transmissão
da doença;
¿ resposta viral sustentada, definida pela reação
em cadeia da polimerase qualitativa negativa após 24 semanas
do final do tratamento.
9. Consentimento Informado
É obrigatória a cientificação do paciente,
ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos
colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados nesse
protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura
de Termo de Consentimento Informado, de acordo com o modelo constante
neste Protocolo.
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TERMO DE CONSENTIMEMENTO
INFORMADO
Interferon alfa, Interferon alfa Peguilado e Ribavirina
Eu, _____________________ (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a)
e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas
as indicações, contra-indicações,
principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso de
interferon alfa ou interferon alfa peguilado, associados ou não
com ribavirina, preconizados para o tratamento da Hepatite Viral
Crônica C.
Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente poderá
ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s)
caso o tratamento seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas
foram esclarecidas pelo médico ___________________ (nome
do médico que prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea
vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade
e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis decorrentes.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado que a associação de ribavirina
+ interferon alfa ou ribavirina + Iinterferon peguilado podem
trazer os seguintes benefícios no tratamento da Hepatite
Viral Crônica C:
- Redução da replicação viral;
- Melhora da inflamação e fibrose hepáticas;
Ainda não se sabe se esses benefícios irão
significar no futuro cura da hepatite C, prevenção
de cirrose, de insuficiência hepática ou do câncer
do fígado. Também não está estabelecido
se o tratamento previne a transmissão do vírus da
hepatite C para outras pessoas, mesmo em pacientes que tiveram
boa resposta ao tratamento.
Fui também claramente informado a respeito das seguintes
contra-indicações, potenciais efeitos adversos,
riscos e advertências a respeito da associação
de ribavirina + interferon alfa ou ribavirina + interferon peguilado
no tratamento da Hepatite Viral Crônica C:
- Medicações classificadas na gestação
como fator de risco X para ribavirina (contra-indicada durante
a gestação por causar graves defeitos, efeitos teratogênicos,
oncogênicos, mutagênicos e embriotóxicos significativos
nos bebês) e fator de risco C para interferon alfa e interferon
peguilado (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes,
porém não há estudos em humanos; o risco
para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício
potencial pode ser maior que os riscos);
- É contra-indicado o uso da ribavirina em pacientes de
ambos os sexos nos quais o controle da contracepção
não pode ser feito de maneira adequada e rigorosa, devendo
ser utilizado método seguro de contracepção
para pacientes em idade fértil até seis meses do
final do tratamento;
- Não é recomendada a amamentação
durante o tratamento com ribavirina, interferon alfa e interferon
peguilado;
- Deve-se evitar a gravidez durante a vigência do tratamento
e por 6 meses após seu término;
- O paciente não deve doar sangue;
- Os principais efeitos adversos relatados para o interferon alfa
e interferon peguilado são dor de cabeça, fadiga,
depressão, ansiedade, irritabilidade, insônia, febre,
tontura, dor torácica dificuldade de concentração,
dor, perda de cabelo, coceiras, secura na pele, borramento da
visão, alteração no paladar gosto metálico
na boca, estomatite, náuseas, perda de apetite, diarréia,
dor abdominal, perda de peso, dor muscular, infecções
virais, reações alérgicas de pele, hipertireoidismo
e hipotireoidismo, vômitos, indigestão, diminuição
das células do sangue (plaquetas, neutrófilos, hemácias),
tosse, faringite, sinusite. Os efeitos adversos menos freqüentes
incluem comportamento agressivo, aumento da atividade de doenças
auto-imunes, infarto do miocárdio, pneumonia, arritmias,
isquemias.
- Os principais efeitos adversos relatados para ribavirina incluem
cansaço, fadiga, dor de cabeça, insônia, náuseas,
perda de apetite, anemia. Os efeitos adversos menos freqüentes
são dificuldade na respiração, conjuntivite,
pressão baixa, alergias de pele, rinite, faringite, lacrimejamento.
- É necessária a realização de exames
hematológicos, especialmente durante as 4 primeiras semanas
de tratamento, para detecção de alterações
nas células do sangue e, desta forma, quando for necessário,
proceder ajuste de dose;
- Estes medicamentos podem interagir com vários outros
medicamentos. Por isso, em caso de uso de outros medicamentos,
comunique ao médico.
Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento,
sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre
mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando
em quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias
de Saúde a fazer uso de informações relativas
ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.
Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste
Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por
decisão conjunta, minha e de meu médico.
Paciente:
_________________________________________
R.G. do paciente: ___________________________________
Sexo do paciente: Masculino ( ) Feminino ( ) Idade: ______
Endereço: _________________________________________
Cidade: _________ CEP: _________ Telefone: ( ) ______
Responsável legal (quando for o caso): ____________________
R.G. do responsável legal: _____________________________
__________________________________________ Assinatura do paciente
ou do responsável legal
Médico Responsável: ___________________ CRM:______
Endereço do consultório: _________________________________
Cidade: _________ CEP: ___________ Telefone: ( ) _____
________________________ Assinatura e carimbo do médico
_______________________ Data
Observações:
a) o preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura
são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento;
b) este Termo ficará arquivado na farmácia responsável
pela dispensação dos medicamentos.
